Prejuízos olfativos e cognitivos em modelos da Doença de Parkinson em ratos: participação de mecanismos adenosinérgico e dopaminérgico

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaEmbora a Doença de Parkinson (DP) seja caracterizada como um distúrbio do movimento, muitos estudos têm demonstrado que prejuízos olfativos e cognitivos antecedem os sintomas motores clássicos, e que testes olfativos podem representar uma importante ferramenta no diagnóstico precoce desta doença. Embora a causa primária da DP seja ainda desconhecida, estudos epidemiológicos têm revelado que a sua incidência é aumentada em decorrência da exposição a algumas toxinas presentes no ambiente. O presente estudo teve como objetivo avaliar possíveis alterações nas funções olfativas e cognitivas de ratos tratados com reserpina (i.p.) e MPTP (intranasal), utilizados como modelos experimentais da DP; bem como o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nestes efeitos. Os resultados demonstram a presença de prejuízos olfativos e cognitivos nos dois modelos utilizados, sendo que estes antecedem o comprometimento da função motora dos animais. Estes resultados confirmam e estendem evidências da importância do desenvolvimento de testes olfativos específicos como uma importante ferramenta no diagnóstico precoce da DP. Além disso, os nossos resultados sugerem o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nos comprometimentos olfativos e cognitivos verificados no modelo da reserpina, reforçando o potencial terapêutico da cafeína e de antagonistas seletivos dos receptores A2A para adenosina na DP. O presente estudo demonstra ainda que a administração intranasal de MPTP é capaz de induzir alterações neuroquímicas semelhantes as observadas na DP, reforçando a hipótese de que um vírus ou agente químico, presente no meio ambiente, poderia utilizar a cavidade nasal como porta de entrada no organismo e estar relacionado à etiologia da DP. Finalmente, os nossos resultados sugerem que a morte de neurônios dopaminérgicos induzidos pela administração intranasal de MPTP pode estar associada à geração de estresse oxidativo e processo de apoptose mediado por JNK

Effects of acoustic neurostimulation in healthy adults on symptoms of depression, anxiety, stress and sleep quality: a randomized clinical study

Aim: To evaluate the application of an acoustic neurostimulation program with binaural beats and isochronic tones isolated or in association, and its effects on sleep, depression, anxiety, and stress in healthy workers. Methods: A randomized, single-blind, parallel-group clinical trial, using acoustic neurostimulation with binaural beats, isochronic tones, or a combination of these in the 10 Hz range (alpha) performed with daily 20-minute sessions for 21 days. Changes in brainwave patterns were assessed by electroencephalogram (EEG). Psycho-emotional state was assessed with the Depression, Anxiety and Stress Scale 21 Items (DASS-21), and sleep quality with the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). In addition, salivary cortisol levels were evaluated as a biomarker of stress. Results: The data revealed distinct patterns of brainwave modulation via brainwave entrainment (BWE) techniques. Binaural beats and isochronic tones, alone and in combination, effectively increased alpha brainwaves in the temporoparietal region. However, when assessing theta brainwave frequencies in the same region, only binaural beats showed a significant effect. Furthermore, in the prefrontal cortex, an elevation in beta waves was exclusively observed with the use of binaural beats. These findings underscore the specificity of BWE techniques on different brainwave frequencies and regions. The study demonstrated marked improvements in several symptoms related to stress, depression, anxiety, assessed by psychometry with DASS-21 and related to sleep quality assessed by the PSQI. Conclusions: These results indicate that 10 Hz acoustic neurostimulation in the alpha range, whether through binaural beats, isochronic tones, or a combination of both, can significantly influence brainwave patterns and intensity. Notably, participants exhibited decrease in symptoms of stress, depression, and anxiety, coupled with improved sleep quality. These data suggest that alpha acoustic neurostimulation holds promise as an effective intervention for bolstering mood, mental health, and overall emotional well-being [Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec, ensaiosclinicos.gov.br) identifier: RBR-10yj42dj]

Effects of Hypericum perforatum on turning behavior in an animal model of Parkinson's disease

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa relacionada à idade, caracterizada pela morte lenta e progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta. O Hypericum perforatum (H. perforatum) é um fitoterápico utilizado como antidepressivo, apresentando propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e nootrópicas. Neste trabalho, avaliaram-se os efeitos do tratamento com H. perforatum no comportamento rotatório de ratos no modelo da doença de Parkinson induzido pela administração unilateral de 6-OHDA no feixe prosencefálico medial. Ratos Wistar machos foram tratados com H. perforatum (100, 200 ou 400 mg/kg, v.o.) por 35 dias (do 28º dia antes até o 7º dia após a lesão). As rotações ipsilaterais e contralaterais à lesão foram registradas no 7º, 14º e 21º dias após a cirurgia. As três doses de H. perforatum utilizadas reduziram o número de rotações contralaterais, indicando um possível efeito neuroprotetor da planta. Porém, o H. perforatum não impediu a redução na expressão da enzima tirosina hidroxilase no estriado lesionado, quantificada por Western blot. Propomos que o H. perforatum possa bloquear o aumento da expressão dos receptores dopaminérgicos no estriado lesionado com 6-OHDA. Entretanto, estudos adicionais são necessários para identificar o mecanismo exato pelo qual o H. perforatum reduziu o número de rotações contralaterais. Os resultados do presente estudo sugerem o H. perforatum como um potencial agente terapêutico para a doença de Parkinson.Parkinson's disease (PD) is an age-related neurodegenerative disorder characterized by the slow and progressive death of dopaminergic neurons in the (substantia nigra pars compact). Hypericum perforatum (H. perforatum) is a plant widely used as an antidepressant, that also presents antioxidant and anti-inflammatory properties. We evaluated the effects of H. perforatum on the turning behavior of rats submitted to a unilateral administration of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the medial forebrain bundle as an animal model of PD. The animals were treated with H. perforatum (100, 200, or 400 mg/kg, v.o.) for 35 consecutive days (from the 28th day before surgery to the 7th day after). The turning behavior was evaluated at 7, 14 and 21 days after the surgery, and the turnings were counted as contralateral or ipsilateral to the lesion side. All tested doses significantly reduced the number of contralateral turns in all days of evaluation, suggesting a neuroprotective effect. However, they were not able to prevent the 6-OHDA-induced decrease of tyrosine hydroxylase expression in the lesioned striatum. We propose that H. perforatum may counteract the overexpression of dopamine receptors on the lesioned striatum as a possible mechanism for this effect. The present findings provide new evidence that H. perforatum may represent a promising therapeutic tool for PD

Glucose Homeostasis Is Not Affected in a Murine Model of Parkinson’s Disease Induced by 6-OHDA

There is a mutual relationship between metabolic and neurodegenerative diseases. However, the causal relationship in this crosstalk is unclear and whether Parkinson’s disease (PD) causes a posterior impact on metabolism remains unknown. Considering that, this study aimed to evaluate the appearance of possible changes in metabolic homeostasis due to 6-hydroxydopamine (6-OHDA) administration, a neurotoxin that damage dopaminergic neurons leading to motor impairments that resemble the ones observed in PD. For this, male Wistar rats received bilateral 6-OHDA administration in the dorsolateral striatum, and the motor and metabolic outcomes were assessed at 7, 21, or 35 days post-surgical procedure. Dexamethasone, a diabetogenic glucocorticoid (GC), was intraperitoneally administered in the last 6 days to challenge the metabolism and reveal possible metabolic vulnerabilities caused by 6-OHDA. Controls received only vehicles. The 6-OHDA-treated rats displayed a significant decrease in locomotor activity, exploratory behavior, and motor coordination 7 and 35 days after neurotoxin administration. These motor impairments paralleled with no significant alteration in body mass, food intake, glucose tolerance, insulin sensitivity, and biochemical parameters (plasma insulin, triacylglycerol, and total cholesterol levels) until the end of the experimental protocol on days 35–38 post-6-OHDA administration. Moreover, hepatic glycogen and fat content, as well as the endocrine pancreas mass, were not altered in rats treated with 6-OHDA at the day of euthanasia (38th day after neurotoxin administration). None of the diabetogenic effects caused by dexamethasone were exacerbated in rats previously treated with 6-OHDA. Thus, we conclude that bilateral 6-OHDA administration in the striatum causes motor deficits in rats with no impact on glucose and lipid homeostasis and does not exacerbate the adverse effects caused by excess GC. These observations indicate that neurodegeneration of dopaminergic circuits in the 6-OHDA rats does not affect the metabolic outcomes

Chronic Alcohol Intoxication and Cortical Ischemia: Study of Their Comorbidity and the Protective Effects of Minocycline

Chronic alcohol intoxication (CAI) increases both morbidity and mortality of stroke patients. Despite the high prevalence of CAI and ischemic stroke, studies addressing their comorbidity and/or protective alternatives remain scarce. Thus, the influence of CAI on both stroke outcome and minocycline treatment (recognized for its neuroprotective effect) was investigated. Female Wistar rats (35 days old) were treated with water or ethanol (6.5 g/kg/day, 22.5% w/v) for 55 days. Then, focal ischemia was induced by endothelin-1 in the motor cortex. Two hours later, four doses of 50 mg/kg of minocycline every 12 hours followed by five doses of 25 mg/kg every 24 hours were administered. Behavioral performance (open field and rotarod tests) and immunohistochemical (cellular density, neuronal death, and astrocytic activation) and biochemical (lipid peroxidation and nitrite levels) analyses were performed. CAI increased motor disruption, nitrite and lipid peroxidation levels, and neuronal loss caused by ischemia, whereas it reduced the astrogliosis. Minocycline was effective in preventing the motor and tissue damage caused by stroke. However, these effects were attenuated when CAI preceded stroke. Our data suggest that CAI beginning in adolescence contributes to a worse outcome in ischemic stroke survivors and reduces the benefits of minocycline, possibly requiring adjustments in therapy

Facilitação da memória olfativa pelo etanol em ratos: papel dos sistemas colinérgico, opióide e dopaminérgico

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.Um crescente número de estudos em humanos, e em outros animais, têm revelado uma facilitação dos processos de memória pelo etanol quando este é administrado imediatamente após o treino e os indivíduos são posteriormente testados sem a ação da droga. O objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos de uma única dose de etanol (0,5; 1,0 e 2,0 g/Kg), administrada por via i.p. ou intra-gástrica, sobre a memória olfativa de curta duração em ratos machos e fêmeas, utilizando o teste de reconhecimento social. As ações da escopolamina (0,06 e 0,5 mg/Kg, i.p.), naloxona (1,0 mg/Kg, i.p.), reserpina (0,4 e 0,8 mg/Kg, s.c.) e haloperidol (0,05 e 0,2 mg/Kg, i.p.) e suas interações com o etanol sobre a memória olfativa também foram investigadas. As doses de etanol utilizadas não promoveram qualquer efeito sedativo nos animais, sendo este verificado através da medida de movimentação espontânea. Os resultados demonstram que baixas doses de etanol (0,5 e 1,0 g/Kg) facilitam, de maneira específica e tempo-dependente, a memória olfativa de curta duração em ratos machos e fêmeas, estando esta ação relacionada, ao menos em parte, aos receptores dopaminérgicos e opióides, porém, não aos receptores muscarínicos. Além disso, os presentes resultados demonstram a possibilidade de se estudar o efeito do etanol sobre a memória de curta duração através do teste de reconhecimento social